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蝎毒对心血管系统的作用

发布时间:2018/3/5 17:30:21

全蝎为东亚钳蝎的干燥体,具有息风止痉、攻毒散结、通络止痛的功效。蝎毒是1种毒性仅次于蛇毒的生物毒素,主要由非蛋白和蛋白质组成,具有复杂的生理、药理活性。目前已有多篇关于蝎毒化学组成、分离纯化、生理、药理作用的报道。临床上蝎毒主要应用于治疗肿瘤、疼痛,具有抗癫痫、抗栓、抗炎、抗风湿等作用。现将蝎毒对心血管系统的作用综述如下。 l对内皮细胞功能的影响 血管内皮细胞不仅是机体的重要屏障,而且是重要的内分泌器官。内皮细胞可以合成血管舒张因子和收缩因子,调节局部和全身血管张力。蝎毒活性多肽作用于内皮细胞可促进前列环素12(PGl2)和一氧化氮(NO)分泌增加,PGl2是目前报道最强的内源性血管舒张因子,可拮抗血栓烷A(TXA2)的作用,使血管舒张。目前已公认PGl2/TXA2平衡是调控血管壁紧张度、血管壁细胞迁移增长的重要因素。一氧化氮即血管内皮依赖性舒张因子(EDRF),是一种重要心血管保护因子,在维持血管正常的舒缩功能、减轻心肌缺血/再灌注损伤,抑制血液中单核细胞和血小板在内皮细胞上的黏附与聚集以及平滑肌细胞增殖与迁移中起重要作用。 内皮细胞还可以合成释放促凝血和抗凝因子,调节凝血和抗凝血之间的平衡。蝎毒肽作用于内皮细胞可升高组织型纤溶酶原激活物(r-PA)活性,降低组织型纤溶酶原激活物抑制物(PAI-1)含量,表现出促内源性纤溶而发挥抗栓溶栓作用。心肌梗死及其他血管闭塞性疾病时主要治疗原则就是使血块溶解,恢复血供,重建血流。文献表明蝎毒活性多肽注射后大鼠血管灌流液样品中PA活性增高,纤溶功能提高,在随后的研究中还发现蝎毒活性多肽对大鼠颈动脉血栓有明显抑制作用。蝎毒此种作用为l临床治疗缺血性疾病提供了新的药物选择。 2对血小板功能及微循环的影响 正常生理止血中血小板聚集是重要的机制,但在病理或异常情况下血小板聚集可促进一些疾病的发生。蝎毒提取的肽类制品作用于兔可抑制由凝血酶诱导的血小板聚集作用,并呈剂量依赖性,提示蝎毒肽是一类有效的抗血小板聚集的生物毒素成分。蝎毒肽还作用于内皮细胞使分泌NO增加,NO使细胞内cGMP含量升高发挥抗血小板聚集作用,同时NO还可抑制凝血酶引起的血小板[ca2+]i升高及其伴随的血小板聚集。另有研究表明,蝎毒股静脉注入可使大鼠血浆中PGl2代谢产物6-酮.前列腺素Fla明显增高,rs3h/TXA2比例显著下降,因TXA2是迄今发现的最强烈的血小板聚集物质,显示蝎毒可明显抑制血小板聚集功能。蝎毒抑制血小板聚集的功能有助于抑制血栓形成,减轻缺血损伤。 微循环障碍是心肌梗死和血栓栓塞性疾病共同的病理基础,逆转微循环病理进程,改善微循环功能在防治心肌梗死和血栓栓塞性疾病中具有重要意义。血流变学研究提示体内微循环功能状态异常变化和血流变性的异常变化相关。研究表明,蝎毒活性多肽可使大鼠肠系膜微循环血流加速,改善血管口径,增加毛细血管开放数目。蝎毒多肽可使血浆黏度、纤维蛋白原水平下降,提高红细胞变形能力,降低红细胞聚集性。从改善微循环角度看,蝎毒可有效防治血栓栓塞性疾病。 3对动脉粥样硬化的影响 动脉粥样硬化是危害人类健康的主要疾病,防治动脉粥样硬化是心血管疾病研究领域的热点。长期以来,学术界普遍认为斑块形成和内膜增生是动脉粥样硬化管腔狭窄的主要决定因素。近来发现血管重塑是管腔狭窄发生的另一重要因素,动脉粥样硬化的血管重塑涉及内皮依赖性血管扩张以及血管内皮细胞功能不全时内皮依赖性血管扩张减弱。研究已表明血管内皮功能失调与动脉粥样硬化发生发展有密切关系,保护血管内皮细胞功能可以减轻动脉粥样硬化程度。血管内皮细胞功能和形态损伤是动脉粥样硬化的始动环节,已知的动脉粥样硬化危险因素如血脂异常、高血压、糖尿病等在引起解剖学改变之前就可导致血管内皮功能紊乱。蝎毒对PGl2/TXA2平衡的影响可明显抑制血管壁细胞迁移,同时内皮细胞释放NO可改善内皮依赖性血管扩张功能,保护内皮细胞,减少血管重塑。蝎毒对血小板聚集功能的影响有助于减少斑块形成,延缓动脉粥样硬化进程。 炎症反应在动脉粥样硬化的发生、发展到最后斑块表面破裂致血栓形成的所有阶段均发挥作用。因此有许多学者认为动脉粥样硬化实质是一种炎症性疾病。病原体感染后可作用于血管壁细胞,促进促炎性细胞因子的表达,使循环中单核细胞和T细胞通过完整的内皮层进入血管壁中,启动动脉粥样硬化进程。此外,病原体作为异种抗原可通过与自身抗原的分子结构和抗原性的相似而诱发机体产生自身免疫反应。已有报道类风湿性关节炎的患者其颈总动脉斑块的出现率明显高于对照组。目前大量研究表明以全蝎为主要成分的药物可用来治疗风湿性关节炎和类风湿性关节炎等自身免疫病,推测蝎毒可能有抑制机体免疫功能的作用。吴英良等的报道就支持这种观点。蝎毒这种作用可能对动脉粥样硬化有抑制作用。另外,蝎毒的抗炎作用可减轻炎性反应,延缓动脉粥样硬化进程。 4对离子通道的影响 蝎毒的种类及成分复杂,不同的成分具有不同的通道效应。目前大多数研究表明蝎毒有Na+通道阻滞作用。张文杰等的研究表明L14,15J,BMK毒紊的二级提取物XⅢ.2及XⅢ.11,三级提取物XⅢ-11-①,XⅢ.11-②都可使培养的小鼠心肌快反应细胞动作电位时程(AID)及除极参数APA,0s,MDP,v一显著减小,表明有Na+通道阻滞作用。国外也有大量研究表明蝎毒成分对心肌Na+通道有阻滞作用。在其他的研究中还发现BMK-9-(2)可激活心肌细胞Na+通道,延长Na+通道失活过程。蝎毒的这种作用已被用来作为工具药研究Na+通道的分子结构和功能调节。 在哺乳动物心肌细胞上存在明显的瞬时外向钾电流(It0),它是心肌复极早期的重要钾电流之一,影响动作电位的形态和对程L17 J,同时k也是导致跨心肌壁复极不均一性的主要电流。研究表明蝎毒成分Bmktxxp可通过降低Ito通道的半失活电压,减慢Ito通道从失活状态恢复速率的方式抑制心房肌Ito通道u引。在接近生理条件下,BmkTXK B对心房肌细胞It0抑制作用的非频率依赖有助于在频率变化情况下保持心肌细胞ADD一致,避免了大多数Ⅲ类抗心律失常药的负性频率依赖性作用。在相关的研究中表明BmkTXK B有效延长心房肌APDLl9J,这种作用有助于减少跨壁复极不均一性和跨壁折返微环路的形成,从而减少房性心律失常的发生。 关于蝎毒对Ca2+通道的影响有不同的报道。Valdivia H H等L20J提取的蝎毒成分可阻断心肌Ca2+通道的开放,阻止肌浆网释放ca2+。而Arie s等提取的蝎毒成分则促进Ca2+通道的开放。不同的成分对Ca2+通道可以导致不同的影响,因ca2+通道在心血管相关研究中越来越受到重视,对蝎毒具体成分作用的研究将是个热点。 5对心脏的影响 在使用豚鼠离体心脏灌流模型观察蝎毒对心脏的影响时发现,蝎毒灌流后早期可使心肌收缩力增加,同时伴心律失常;继之出现心率、心肌收缩力、冠脉流量波动;晚期出现心动过缓。这种变化考虑与植物神经递质变化有关。张威等利用豚鼠离体心脏灌流模型亦观察到BmK-9-(2)可使豚鼠离体心脏心肌收缩性能增强,表现为LVSP,±dp/dk明显增加。 利用麻醉兔来探讨蝎毒的作用时也提示蝎毒可以使左心室内压及dp/dt增加。另有研究表明,应用蝎毒早期可升高血压,增加心输出量。目前认为这种升压作用与肾上腺素a受体有关。 6问题与展望 蝎毒是一种毒性仅次于蛇毒的生物毒素,剂量过大会对人体造成毒害反应,包括心律失常,肺水肿等。此外,竭毒的成分复杂,成分不同可导致不同的结果,目前仅我校可分离的成分就有22种之多。因此选择合适的剂量、合适的成分就显得尤为重要。蝎毒多肽可用来治疗缺血性疾病已达成共识,但其具体的机制尚不清楚,而且蝎毒多肽的离子通道阻滞作用是否可用来开发抗心律失常药物都将是我们要研究的对象。

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